(Википедия)

Фармацевтическая промышленность сама по себе определяет «цель». Как правило, «мишенью» является естественная клеточная или молекулярная структура, связанная с интересующей патологией, на которую должно воздействовать разрабатываемое лекарство. Однако различие между «новой» и «установленной» целью можно провести без полного понимания того, что такое «цель». Это различие обычно проводится фармацевтическими компаниями, занимающимися открытием и разработкой терапевтических средств. По оценке 2011 года, 435 продуктов генома человека были идентифицированы как терапевтические мишени для препаратов, одобренных FDA. ^[12]

«Установленные мишени» — это те, для которых существует хорошее научное понимание, подкрепленное длительной историей публикаций, как того, как мишень функционирует в нормальной физиологии, так и того, как она участвует в патологии человека. Это не означает, что полностью изучен механизм действия лекарств, которые, как считается, действуют через определенную установленную цель. Скорее, «установлено» относится непосредственно к объему исходной информации, доступной для цели, в частности функциональной информации. Чем больше такой информации доступно, тем меньше инвестиций (как правило) требуется для разработки терапевтического средства, направленного против мишени. Процесс сбора такой функциональной информации называется «целевой проверкой» на языке фармацевтической промышленности. Установленные цели также включают цели, против которых фармацевтическая промышленность в прошлом проводила кампании по поиску новых лекарств; такая история предоставляет информацию о химической осуществимости разработки низкомолекулярного терапевтического средства против мишени и может предоставить возможности лицензирования и индикаторы свободы действий в отношении низкомолекулярных терапевтических кандидатов. ^{[необходима ссылка]}

В общем, «новые цели» — это все те цели, которые не являются «установленными целями», но которые были или являются предметом кампаний по открытию новых лекарств. К ним обычно относятся недавно открытые белки или белки, функция которых теперь стала ясной в результате фундаментальных научных исследований.

Прогностическая аналитика Поддержка проверки целей

• Путем опроса экспериментальных баз данных, содержащих результаты экспериментальных моделей заболеваний, и выявления неизвестных целей.
• Путем определения составных наборов с повышенной вероятностью активности на этапе проверки цели.

Целью для ведения

(Wikipedia)

Процесс поиска нового лекарства против выбранного мишени для конкретной болезни, как правило. при этом большие библиотеки химических веществ проверяются на их способность модифицировать мишень.

Важно показать, насколько селективны соединения, идентифицированные в результате скрининга, по отношению к выбранной мишени, поскольку нужно найти молекулу, которая будет взаимодействовать только с выбранной мишенью, но не с другими родственными мишенями. С этой целью будут проведены другие прогоны скрининга, чтобы увидеть, будут ли «попадания» в выбранную цель мешать другим связанным с ней целям — это процесс перекрестного скрининга. Перекрестный скрининг важен, потому что чем больше несвязанных целей поражает соединение, тем больше вероятность того, что нецелевое токсическое воздействие будет возникать с этим соединением после того, как оно попадет в клинику.

Очень маловероятно, что в результате этих ранних проб появится идеальное лекарство-кандидат. Одним из первых шагов является поиск соединений, которые вряд ли будут превращены в лекарства; например, соединения, попадающие почти в каждый анализ, классифицируемые химиками-медиками как «соединения, мешающие общему анализу», удаляются на этом этапе, если они еще не были удалены из химической библиотеки. ^{[13] [14] [15]}  Часто наблюдается, что несколько соединений обладают определенной степенью активности, и если эти соединения имеют общие химические свойства, то можно разработать один или несколько фармакофоров . На этом этапе химики-медики попытаются использовать отношения структура-активность (SAR) для улучшения эффективности, селективности и ADME свойства соединения свинца.  в процессе, который потребует нескольких итерационных прогонов проверки.

Предиктивная аналитика поддержка T2L

• Прогнозирование активности предоставляет составные библиотеки меньшего размера и с большей вероятностью целевой активности, что снижает затраты и время цикла.
• Прогноз активности для дизайна библиотеки может быть выполнен для повышения селективности.
• Идентификация новых мишеней из активных соединений в экспериментальной модели, связанной с заболеванием, неактивных в экспериментальной масштабируемой модели, основанной на мишенях.
• Прогностическая аналитика может использоваться для прогнозирования среди молекул потенциальных клиентов свойств, которые будут изучены на более поздних этапах, таких как скорость поглощения и элиминации, потенциальные обязательства и другие, тем самым поддерживая выбор потенциальных клиентов.

Выбор кандидата на разработку

Взято из:

Кандидат на разработку – это молекула, для которой предполагается начать фазу I оценки. Перед отправкой IND команда проекта должна оценить вероятность успешного завершения работы по обеспечению IND, которая потребуется в рамках нормативной заявки на первое испытание на людях. До принятия решения № 7 многие проекты продвигаются на целых 7-10 молекул. Как правило, большинство фармацевтических и биотехнологических компаний выбирают одного кандидата на разработку с одной назначенной резервной копией. Здесь мы рекомендуем, чтобы помазанным «кандидатом на развитие» была молекула, которая оценивается лучше всего по шести критериям ниже. Во многих случаях можно рассмотреть возможность проведения предварительной встречи с регулирующим органом перед IND. Если какая-либо молекула не справится со всеми этими проблемами, команда проекта должна принять решение «Нет». Кандидат на разработку должен минимально соответствовать следующим критериям:

• приемлемый PK (с подтвержденным биоаналитическим методом)

• Продемонстрировано in vivo Эффективность/Активность

• приемлемая полета (токсичность в грызунах или у собак, когда уместно,

• FIRSASESASISTIALS 9000.
• FIR.

• Приемлемый профиль лекарственного взаимодействия

• Хорошо проработанные клинические конечные точки

Как можно прогнозная аналитика помочь на этом этапе?

Строгие нормативные ограничения для деятельности, но все же в пределах безопасности могут быть использованы для:

• Выбор резервных копий и установление приоритетов.
• Обнаружение нежелательных взаимодействий за пределами панели токсичности.

(википедия)

Клинические испытания новых лекарств обычно делятся на четыре фазы. Отдельные испытания могут включать более одной фазы. Типичным примером этого являются комбинированные испытания фазы I/II или фазы II/III. Следовательно, может быть проще думать об исследованиях на ранней стадии и исследованиях на поздней стадии. ^[1]  Процесс разработки лекарств обычно проходит через все четыре этапа в течение многих лет. Если препарат успешно проходит фазы I, II и III, он, как правило, будет одобрен национальным регулирующим органом для использования среди населения в целом. Фаза IV – исследования «после утверждения». 1990-е годы; ^[5]  эти испытания являются первым этапом испытаний на людях. ^[6]  Они предназначены для определения максимального количества препарата, которое можно дать человеку, прежде чем побочные эффекты станут непереносимыми или опасными. Обычно набирается небольшая группа из 2–100 здоровых добровольцев. ^{[2] [6]}

После определения дозы или диапазона доз следующей целью является оценка того, обладает ли препарат какой-либо биологической активностью или эффектом. ^[1]  Испытания фазы II проводятся на больших группах (100–300) и предназначены для оценки эффективности действия препарата, а также для продолжения оценки безопасности фазы I на большей группе добровольцев и пациентов.

Эта фаза предназначена для оценки эффективности нового вмешательства и, следовательно, его ценности в клинической практике. ^[1]  Исследования фазы III представляют собой рандомизированные контролируемые многоцентровые испытания с участием больших групп пациентов (300–3 000 или более в зависимости от изучаемого заболевания/состояния здоровья) и направлены на окончательную оценку того, насколько эффективен препарат по сравнению с текущий «золотой стандарт» лечения.

Испытание фазы IV также известно как исследование постмаркетингового наблюдения или неофициально как подтверждающее исследование. Испытания фазы IV включают надзор за безопасностью (фармаконадзор) и постоянную техническую поддержку препарата после получения разрешения на его продажу (например, после одобрения в рамках программы ускоренного утверждения FDA). ^[15]  

Прогнозная аналитика, поддерживающая эти этапы;

• Перепрофилирование — это применение известных лекарств и соединений для лечения новых показаний (т. е. новых заболеваний). Существенным преимуществом является то, что, поскольку репозиционируемый препарат уже прошел значительное количество тестов на токсичность и других, его безопасность известна, а риск отказа по причинам неблагоприятной токсикологии снижен. Может представлять интерес для любой фармацевтики, даже для CRO.

• Отбор пациентов для клинических исследований . Эффективность лекарств у человека может меняться в зависимости от индивидуальных особенностей. Имея некоторые предварительные знания из предыдущих исследований, можно выбрать количество пациентов, для которых эффективность была предсказана оптимальной, чтобы подтвердить показания для определенного сектора целевой популяции.

• Поддержка фармаконадзора. Фармаконадзор — это постлицензионная деятельность по разработке фармацевтических препаратов, состоящая в регистрации побочных эффектов, наблюдаемых у назначенной группы населения. Здесь мы можем использовать текстовую аналитику по опубликованным источникам и социальным сетям, привязанным к БД, где зафиксированы лекарственные взаимодействия и лекарственные взаимодействия.

В приведенной ниже таблице представлены наиболее часто встречающиеся применения прогностических наук в процессе разработки лекарств.

прогностический анализ, идентификация цели, анализ путей

ПРИЛОЖЕНИЯ ДЛЯ МАШИННОГО ОБУЧЕНИЯ

карта взаимодействия молекула-ген-путь для предсказанных активных молекул состояний/заболеваний на базе данных ChEMBL, что позволяет прогнозировать активность 1,5 млн молекул ChEMBL на выбранных экспериментальных моделях.

• ПРОГНОЗ ДЕЙСТВИЯ
• ИДЕНТИФИКАЦИЯ МИШЕНЕЙ
• АНАЛИЗ ПУТЕЙ ПУТИ
• ЛЕКАРСТВЕННОЕ ПЕРЕНАЗНАЧЕНИЕ
• БАЗЫ ДАННЫХ
• МЕТОДОЛОГИЯ

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ АКТИВНОСТИ

Что, если мы хотим создать целенаправленную, специальную, модельную коллекцию дешевых соединений? Мы могли бы использовать записанные действия с целью по нашему выбору и посмотреть, что эти молекулы сделали в остальных анализах, представленных в базе данных, а затем использовать нейронные сети, случайные леса или многие другие инструменты машинного обучения для построения модели. через которые мы можем пропустить молекулы, которые никогда не видели нашу цель, чтобы предсказать ее активность. Все модели включают меры точности, прецизионности, оценки качества модели и доли истинных и ложных срабатываний. Страница содержит несколько примеров прогностического анализа, примененного к различным экспериментальным случаям, взятым из загружаемой информации ChEMBL.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ МИШЕНЕЙ

Полная карта взаимодействий предсказанных активных молекул может помочь нам понять, какие из них играют важную роль в нашей модели.

Путем агрегирования прогнозов активности на уровне белков/генов мы можем получить показатели активности на основе качества и количества взаимодействий, тем самым определяя наиболее релевантные мишени.

Раздел заполнен приведенными ниже примерами.

Pathways Analisys

Здесь мы сосредоточимся на Networks Pathways-Protein/Gene.

Базы данных, описанные в разделе БД, включают информацию о путях из репозиториев Reactome, обобщающую взаимодействие белков в сетях, принадлежащих различным биосистемам, тканям и видам.

Миллионы записей, которые будут использоваться для обнаружения ключевых биологических каскадов, связанных с заболеваниями, оценки белковых мишеней или идентификации новых белков, помимо записей ChEMBL, для того, чтобы быть частью соответствующих путей.

Препараты, перепрофилировав

из Википедии, бесплатная энциклопедия

. Рецищсирование лекарственного средства (также известная как Repurposing , REP-PROFILING (также известная как .0015 , переназначение или терапевтическое переключение ) — это применение известных лекарств и соединений для лечения новых показаний (т. е. новых заболеваний). ^[1]

Существенным преимуществом репозиционирования препарата перед традиционной разработкой препарата является то, что, поскольку репозиционированный препарат уже прошел значительное количество токсикологических и других испытаний, его безопасность известна, а риск неудачи по причинам неблагоприятной токсикологии минимален. уменьшенный. Более 90% лекарств терпят неудачу во время разработки, ^[2]  и это наиболее важная причина высоких затрат на фармацевтические исследования и разработки. Кроме того, перепрофилированные лекарства могут сократить большую часть первоначальных затрат и времени, необходимых для вывода лекарства на рынок. Это значительно сокращает переход лабораторных исследований на лечение у постели больного. С другой стороны, репозиционирование лекарств само по себе сталкивается с некоторыми проблемами, поскольку вопросы интеллектуальной собственности, связанные с оригинальным лекарством, могут быть сложными, и с коммерческой точки зрения не всегда имеет смысл выводить такое лекарство на рынок.

В последние несколько лет значение репозиционирования лекарств приобретает все большее значение, поскольку все большее число компаний, занимающихся разработкой лекарств, и фармацевтических компаний, видят, что их конвейеры лекарств иссякают, и понимают, что многие ранее многообещающие технологии не оправдали ожидания. Вычислительные подходы, основанные на виртуальном скрининге обширных библиотек одобренных и других соединений, используемых человеком, одновременно с большим количеством белковых мишеней, были разработаны для повышения эффективности и успешности изменения положения лекарств, особенно с точки зрения переназначения дробовика с высокой пропускной способностью. ^{[3] [4] [5]}

Базы данных

NCBI, Chembl, Uniprot и Open Target.

Начиная с соответствующего фрейма данных, содержащего информацию о химии, биологии и анализе, построенного на основе SQL-запросов к выбранной базе данных ML, мы можем разработать процедуры прогнозирования и идентификации.